PD患者用HFVM替换DA神经元始于1980年代22,23。尽管预计PS细胞是HFVM的替代供体细胞来源，但IPS细胞衍生的DA祖细胞的安全性和功效尚不清楚。使用IPS细胞的第一项临床试验证实，IPS细胞衍生的DA祖细胞可以生存而无需形成肿瘤并在PD患者的衣壳中产生DA。此外，没有严重的不良事件或GID。在移植后24个月，六名患者中有四名在MDS-UPDRS第三部分中有所改善，这表明移植细胞起着DA神经元的作用。
对接受安全评估的所有七名患者均未报告严重的不良事件。用MRI T2加权图像测量的移植物尺寸在24个月内逐渐增加。然而，未发现肿瘤性过度生长，这证明了没有18f-flt摄取的摄取，这是细胞增殖的标志物，这是通过使用相同的供体细胞在PD模型大鼠中的移植实验的结果间接支持的。在24或32周时的组织学分析显示没有肿瘤样过度生长，不到1.0％的细胞为KI-67阳性。一项先前的动物研究不是增殖，而是报道说，移植体积的明显增加是由于移植细胞的扩散。尽管这种影响也可能适用于我们的试验，但必须通过长期随访和验尸后的组织学检查进一步确认。不良事件的范围与慢性DA替代药物，他克莫司治疗和脑外科手术遇到的频谱相似。在毒品状态下，PD01中注意到右上肢的颈部刚度和疼痛的肌张力障碍，这一现象可能与移植物有关。他克莫司和手术相关的不良事件是可管理和可逆的。
HFVM移植的一个关键问题是GIDS4,5,24。在这项试验中，七名患者中有六名患者表现出轻度的运动障碍，导致UDYSRS的总分平均比基线比基线在24个月的时间平均增加了，这可能是因为在整个试验中维持了反 - 帕金森药物剂量，但需要进行治疗调整。该协议旨在最大程度地减少药物变化的影响。一致地，患者在通中的上肢和下肢记录了运动障碍。这种临床表现是药物诱导的运动障碍而非GID的典型表现，而GID发生在此期间，通常在下肢中主要观察到4,5,24。这表明嫁接的细胞复制了左旋多巴的作用，包括在易感患者中诱发运动障碍的趋势。另外，从移植物中局灶性刺激的局灶性分布可能会加剧运动障碍25。在先前的报道中，GID归因于HFVM组织中包含的5-6,27,28中的血清素能神经元。在我们的DA祖细胞制备中，我们纯化了Corin+内侧板细胞，并消除了包括血清素能神经元的侧面板细胞。结果，我们在大鼠PD模型中检测到供体细胞衍生的移植物中的5-HT+细胞。在我们的试验中，这种纯化过程可能导致缺乏GID。
同种异神经移植中免疫抑制的适当方案仍然存在争议。先前的临床试验使用了不同组合的免疫抑制剂药物，包括西克孢菌素，硫唑嘌呤和泼尼松龙4,5,6,29。我们以前的非人类青睐研究表明，在没有免疫抑制30的猴子IPS衍生的DA祖细胞同种异体移植后没有急性免疫反应。此外，单独的克莫司有效地抑制了同种异体移植期间的免疫反应（猴子到猴子）31和异种移植（人类到猴子）12。根据这些发现，我们在临床试验中使用他克莫司作为唯一的免疫抑制剂。先前胎儿细胞移植研究的组织学分析表明，即使在移植后6至18个月停止免疫抑制32,33，移植的DA神经元也可以生存9至16年。此外，我们在3、6和12个月的正电子发射断层扫描（PET）研究表明，没有18F-GE180的摄取，这表明没有严重的炎症。结果，我们在15个月时停止了克莫司治疗。在终止免疫抑制后，在壳核和周围区域未观察到由于免疫反应引起的炎症，这是从T2加权和FLAIR MRI上没有高强度区域或增加18F-GE180摄取的高强度区域。此外，HLA匹配和非匹配患者之间没有临床差异。但是，对于确定的结论，必须通过长期随访和死亡后组织学检查进一步确认。
我们的结果表明，在内部和起义期间，对MDS UPDRS III的有益作用。具体而言，PD02，PD04和PD08在24个月的停机时间分别提高了32.4％，45.1％和50.0％，而PD03的提高为9.1％。考虑到18F-DOPA摄取的增加，这些结果表明移植细胞起着DA神经元的作用，因此在功能上取代了损失的DA神经元。由于这是一个没有对照组的开放标签试验，因此重要的是要考虑安慰剂效应和观察者偏见的潜在影响。对PD再生疗法的九个双盲随机试验的安慰剂反应（安慰剂效应加观察者偏见）的系统分析报告，MDS-UPDRS第III部分的平均改善为4.3点，分数为4.3点，95％置信区间为3.1至5.6，平均观察时间为11.3个月34个月34434。此外，在九项试验中的四项中进行的一项宠物研究表明，假手术组的18F-DOPA摄取没有显着增加。此外，认为PD患者的安慰剂作用被认为是由纹状体内源性DA的释放而不是合成介导的。根据这些发现，在这项试验中，至少三名患者（PD02，PD04，PD08）表现出运动症状的改善，超过了可以归因于安慰剂反应的运动症状，这可能是由于移植物所综合的。这种解释应在未来通过验尸后的组织学检查进一步验证。
在对MDS-UPDRS III表现出有益作用的三名患者（PD02，PD04和PD08）中，仅PD02在暂时性期和PDQ-39分数中均显示出改善。这些评估是主观的，反映了患者的看法。患者对这种新治疗的期望很高，尽管客观改善，结果并未达到如此高的期望。在其余两名患者（PD05和PD06）中，运动缺陷的稳定水平与接受常规药物的患者相似下降36,37。与其他时间相比，这两名患者在运动症状上表现出更高的恶化程度，这表明更快的神经变性，尤其是在非多巴胺能系统中，在试验期间嫁接产生的有益作用减少了。值得注意的是，PD05在基线时的年龄为69岁，正如先前对胎儿移植的研究表明4,5，症状较低的年轻患者似乎更适合这种治疗方法。考虑到这些结果，提炼患者资格标准可能会增强该治疗的功效。
在某些情况下，尤其是PD03和PD06，MDS-UPDRS III分数与Hoehn – Yahr阶段之间存在差异。Hoehn – Yahr阶段强调了姿势不稳定性和活动性问题，而MDS-UPDRS III部分对PD的主要运动症状进行了更全面的评估。因此，与本研究的MDS-UPDRS第III部分分数相比，改善的姿势稳定性和迁移率可能会导致Hoehn – Yahr阶段的改善更大。
与低剂量组相比，高剂量组的priminal 18F-DOPA摄取的大幅增加表明剂量依赖性特征。移植前和移植后的Ki值和MDS-UPDRS III的图显示了一个轻度的总体趋势，但在个体水平上没有明显的相关性（扩展数据图6i，j）。缺乏相关性可能是由于细胞替代疗法的复杂性：18F-DOPA摄取不一定反映突触后神经元的激活，运动症状受多巴胺能和非多巴胺能神经电路的影响。移植细胞的功能影响可能不仅需要DA递送。将移植物成功整合到宿主大脑中对于在PD38中实现有意义的临床恢复至关重要。另一种可能性是，绝对KI值比其增加水平更重要，并且存活的DA神经元的数量仍然不足。先前的研究报告说，健康个体的Ki值范围为0.010至0.017（我们的经验表明0.010至0.015范围）。帕金森氏症状通常会出现时，当KI值从正常范围39,40,41下降41％至58％时，即使在24个月时观察到的最高KI值也落在与初始症状发作有关的范围内。此外，12个壳样品中的3个（PD02R，PD02L，PD06L）并未显示出18F-DOPA摄取的增加（扩展数据图6A，B）。这可能是由于测量整个壳虫吸收的技术局限性。但是，宠物图像显示注射部位的摄取明显（扩展数据图6C – H），这可能导致症状改善。重要的是，低剂量和高剂量组之间的不良事件没有差异，即使在高剂量组中，也没有观察到移植物过度生长和GID。考虑到这些结果， 在更广泛的区域中植入更多的细胞可能需要实现更实质性的治疗作用。在本试验中观察到的有利的安全性概况为探索更广泛区域的较高剂量是否可以提供更大的临床功效提供了机会。
先前使用人类HFVM的开放标签试验表明，植入宿主纹状体合成的细胞合成DA并改善了运动症状。在有利的情况下，症状改善持续了10年以上，没有严重的不良事件33,42。虽然两个双盲，安慰剂对照试验并未发现移植组和对照组之间的显着差异，但它们确实显示出明显的运动症状改善特定亚组。这些发现表明，如果选择合适的患者，细胞替代疗法可能会有益。一个有益的亚组可能是60岁或以下的患者，而另一个患者包括那些阶段较差的患者（低于原始UPDRS III III Part III Off Score43评估的50点）。尽管我们的结果与年龄相关的发现并未完全一致，但值得注意的是，最糟糕的情况（PD05）是最古老的患者，最好的情况（PD08）是最小的。在MDS-UPDRS第三部分的分数方面，患者PD02和PD08的分数低于50，均显示出症状的改善。
如上所述，该试验有一定的局限性。首先，对于关于成熟DA神经元的存活，移植物周围的炎症以及肿瘤性的明确结论，需要在验尸后组织学分析。其次，尚未确定针对PD接受细胞替代疗法的最佳患者的资格标准。第三，移植衍生的重新支配可能仅涵盖一些DA耗尽的纹状体区域2。这些后一个因素可能会部分解释该试验中观察到的可变临床反应。第四，这是一项开放标签试验，容易受到安慰剂效应和医师偏见的影响。未来的研究应考虑双盲，安慰剂对照的设计，以最大程度地减少这些偏见。最后，该单中心小样本试验的发现应在具有适当对照的多中心大样本试验中确认。
总之，尽管继续研究了IPS细胞衍生的细胞产品的安全性和有效性，但该试验证明了IPS细胞衍生的DA祖细胞的安全性。双侧pr脉移植后，平均运动严重程度降低，并在24个月的随访中增加了18F-DOPA的摄取。尽管存在上述局限性，但这些发现表明，IPS细胞衍生的DA祖细胞的同种异体移植是PD患者的安全有效再生疗法。未来的策略可能会将细胞移植与基因疗法，药物和康复相结合以提高疗效44。此外，正如单个案例研究8所证明的那样，使用IPS细胞的自体移植也可能是一个有前途的选择。