该试验被设计为一项双盲，随机，虚假对照的早期可行性研究（扩展数据图1）。补充信息包括临床方案和知情同意文件。在初始屏幕中表示对参与并符合一般标准的个人，得到了知情同意。入学后，所有参与者都接受了微型VNS设备的植入。植入大约4周后，所有参与者都接受了植入后基线评估。然后，参与者根据其随机分组进行了18次康复或假刺激。在最初的18次会议之后，参与者与主动VN进行了另外的18次康复课程，无论他们以前的小组分配如何。主要目标评估了安全性，可行性以及手臂和手部功能措施的变化。在入学后，植入后，完成18次治疗后以及完成36次治疗后，评估结果。在整个研究过程中，筛选了不良事件的发生。
本研究中使用的微型VNS设备的使用获得了研究设备的豁免（批准了FDA研究设备豁免批准ID G190032）。此外，所有研究程序均由贝勒·斯科特（Baylor Scott）和白人研究所机构审查委员会，达拉斯大学（Dallas Dallas）机构审查委员会以及美国国防部人力研究保护办公室批准。这项研究是根据所有相关的监管和道德准则进行的。该试验在ClinicalTrials.gov（NCT04288245）上进行了预剖分。
参与者从2021年3月5日至2023年6月30日招募。在花费了预算资金时，试用招聘就结束了。在扩展数据表1中划定了患者特征。总共293名潜在参与者与我们联系，或通过贝勒·斯科特（Baylor Scott）和白人脊髓损伤模型系统，研究传单，本地广告和在线广告的既定推荐网络与我们联系。其中，有19个符合人的标准，当选为参与，并获得了同意和招收，并最终接受了植入。在与学习人员协商后，在私人环境中获得了知情同意，以回答任何问题。知情同意程序遵循我们既定的程序，该程序包含在补充信息中。
参与者符合以下关键纳入标准：（1）至少在12个月前发生的首次宫颈SCI，并导致AIS级B，C或D（在经验丰富的临床医生的基线访问期间确认）；（2）上肢中的残留运动，并伸入任何手臂；（3）合适的VN植入候选者；（4）18至64岁；（5）签名和过时的知情同意书；（6）愿意遵守所有研究程序，并在研究期间可用。根据以下标准将参与者排除在外：（1）SCIS由锋利的物体，枪支以及非创伤或先天性原因；（2）复发性喉神经损伤的证据；（3）颈部过多的疤痕组织；（4）伴随临床意义的脑损伤；（5）先前对迷走神经的伤害；（6）先前或当前用VN的治疗；（7）接受任何会干扰VN的疗法；（8）怀孕或哺乳；（9）会干扰研究参与的精神疾病，社会心理和/或认知障碍；（10）滥用酒精和/或非法物质的使用；（11）参加其他介入的临床试验；（12）在6个月内已知的免疫缺陷或慢性皮质类固醇，免疫抑制剂，免疫抑制剂或放射疗法的接收；（13）与外科或麻醉生存的高风险相关的显着合并症或条件；（14）活性肿瘤疾病；（15）重大的局部循环问题；（16）任何医疗状况或其他情况可能会干扰他们接受康复或返回随访的能力；（17）任何将排除对设备安全性和性能的充分评估的条件；（18）干扰违反知情同意的失语和其他认知缺陷；（19）晕厥的最新历史；（20）吞咽困难的最新历史；（21）目前需要或可能需要 糖尿病；（22）会干扰参与的重大呼吸问题；（23）非英语；（24）急性自杀和/或已被接纳为自杀企图；（25）监禁或法律拘留。可以在ClinicalTrials.gov（NCT04288245）上找到完整的资格标准。试验开始后，没有对资格标准进行任何更改。
所有19名入学参与者都植入了下一代VNS设备29。该设备的比传统VNS系统小50倍以上，这主要是由于电池的卸载和消除了铅的需求。这两种变化都可以通过仅在颈部进行一次切口并消除隧道的需求来简化手术植入。植入由具有VNS系统植入经验的外科医生进行。在手术制备和诱导全身麻醉后，切开了左颈神经的皮肤和铂。将胸骨足肌横向动员以露出颈动脉鞘，并在3-4厘米长的长度上透露透明地解剖迷走神经。将迷走神经放置在硅袖子内，该袖带将植入脉冲发生器（IPG）的电极与神经接触。有两个4-0永久缝合线在神经周围闭合硅胶袖带。然后将IPG表面放置，以促进刺激过程中与外部组件的对齐。在关闭皮肤之前，验证了IPG的无线通信和功能功能。确认设备功能后，进行了可吸收缝合线的铂和皮肤闭合，然后进行第二次通信验证。阻抗检查确认所有参与者都在可接受的范围内。平均手术时间为38±2分钟。提供了常规的纳税后护理。大约1周后，参与者返回诊所进行后续访问以评估恢复。
参与者以1：1的方式随机分配，以假手术刺激接受18次康复，然后进行18次使用主动VN（n = 9）（n = 9）的康复或带有主动VNS的康复课程（n = 10）。使用块的块封锁设计，块大小为两个。阻塞协变量是损伤的严重程度（治疗的ARMGrassP≤58对GrassP> 58）。将10名参与者随机接收活跃（0.8 mA，30 Hz，持续500毫秒）VNS进行所有36个vns。将9名参与者随机分配以在前18个会话中接收假VN，并在第二18个会话中接收活跃的VN（图1扩展数据）。
在每次康复课程开始之前，用数字血压袖带收集生命体征。在康复过程中，将外部功率和通信模块（PCM）放在参与者脖子周围的带中，线圈在IPG上对齐。由于刺激仅在康复训练期间进行，因此PCM仅在这些课程中佩戴。如先前的研究中，每辆0.5 s VN的VN与康复训练期间的锻炼同时进行（如下所述），并以30 Hz的速度构成0.8-ma 100 µs的双相脉冲。
VNS和运动的并发时间基于以下原则：精确定时的神经调节反馈可以指导特定的突触变化以增强恢复。经过SCI后，中枢神经系统中的一部分神经元受损伤的影响，并且在这些网络内促进长期增强和抑郁症长期以来一直被认为是支持恢复1,50,51的方法。在不影响其他网络的情况下，在受影响网络中引导特定于突触的自适应可塑性的能力是信用分配问题的核心，这表明应更改哪些突触以提高运动功能17,52,53,54。CLV利用突触资格轨迹，这是一种现象，其中在几秒钟内神经调节加强的到来促进了最近活跃的网络中的可塑性，而不是在非活动网络中16,55,56,57，以直接变化特定突触中的变化。在CLV中，控制了受SCI影响的上肢影响的电动网络通过康复练习参与其中，并且响应于目标运动触发神经调节性释放的闭环VN，以在这些网络中产生治疗性突触可塑性3,113,11。
所有参与者都接受了植入，这是盲目的关键特征。此外，所有参与者都接受了同等的个性化康复方案，并在康复期间穿上外部装置，无论主动或假分配如何。刺激参数是由软件控制的，并由研究人员预设，他们不参与康复，数据收集或分析，允许治疗师和评估者保持盲目性。大多数参与者没有感知刺激，或者只是每天都感到前几个刺激并迅速适应了这种感觉。为了维持每个康复课程，假手术组的参与者从0.8 mA开始降低强度，并随着每个触发剂的降低，然后在剩余的会议的其余部分中降低强度，然后降低0.6 mA，然后是0.4 mA，然后是0.2 mA，然后在0.1 mA，然后是0 mA。临床前和临床研究表明，这种刺激不足以治疗作用，足以确保盲目性。指示参与者最初可能会感知刺激，但感知可能会消失。参与者失明在研究的第1阶段结束时通过问卷调查，其中19名参与者中有11名对小组分配不正确或不确定。尽管治疗师和评估者盲目盲目，但在这些人中并未直接调查盲人身份，应在未来的研究中进行评估以确认有效的隐藏。
所有19名参与者均以每周大约3次的速度完成36次密集康复。每个会话大约为90分钟。两组都遵循相同的访问时间表，并接受了一只手臂的同等康复。临床判断被用来选择最有可能从治疗中受益的手臂。
根据每个参与者的能力概况选择个性化运动方案。每种方案都纳入了基于计算机的康复系统的常规康复练习和培训28。与他们的能力水平和表达的兴趣相应，参与者还执行了功能任务（在图2中标记为对象操纵和补充信息中的“个性化治疗课程”），包括罐子打开，在螺栓上将螺母固定在螺栓上，抬起罐，写作，写作以及插入和插入和转动密钥。参与者通常在相对较短（1-5分钟）的每项运动之间循环以减轻大量疲劳。有执照的治疗师不断监控困难，以确保治疗锻炼具有挑战性。如果绩效提高，则通过减少线性辅助因子（即，增益）并提高基于计算机的康复系统的游戏水平来增加难度，从而提高了所需的运动速度，准确性和力量28。对运动方案的辅助因子调整是系统的，因此单个练习的典型进展包括将控制器的输入乘数减少20％。此外，进展涉及增加重复的数量或延长练习持续时间。
闭环触发方案与动作同时提供VN使用了两种策略。在第一个策略中，监督康复课程的治疗师使用软件应用程序中的按钮按下按钮来触发基于特定性能指标（例如运动的力，速度，准确性或流动性），刺激了被确定为高于平均水平的运动。这是使用配对VNS治疗的传统研究中应用的刺激方法43,58,59。在第二种方法中，如前所述30，触发由软件算法自动控制。该策略使用了从传感器收集的康复训练设备中收集的实时移动信号，并对超过不断更新阈值的运动进行了刺激。触发运动的相关方面取决于游戏玩法。例如，由Pinch Force控制的游戏玩法使用力信号来确定触发，而游戏玩法则由腕部旋转控制使用的旋转程度来确定触发28,35。当运动超过先前重复的第95个百分位时，该算法在500毫秒内引发了刺激。该算法产生了稳定的触发范围，并在整个康复过程中产生了稳定的触发（图2扩展数据）。大多数参与者都获得了两种刺激触发策略的结合。
具有SCI经验的人，包括研究参与者，都迭代地参与了CLV系统和治疗的设计，包括PCM和颈带的开发和实施，康复设备以及康复方案的设计。这些组件旨在强调在SCI患者中采用，最大程度地提高舒适度并促进对疗法的参与。与此相一致，研究参与者表明对治疗的满意度很高（研究结束时调查的5分李克特量表为4.6±0.2），这是最终临床采用的关键考虑。
GrassP（版本1）是临床医生管理的评估，量化了描述上肢功能和障碍的三个领域60。该评估是专门设计的，以评估新干预措施对四翼型人群中上肢障碍的影响。前临床终点的临床终点大于GRASSP的四点大于四点。在训练有素的肢体中提高了六点或更多，被认为是有意义的差异。更高的分数与改善的手臂和手部功能有关。GRASSP分数是分类的，并在每个评估课程中收集。正如主要文本中报道的那样，残疾百分比是从GRADP得分中得出的。该度量计算为在治疗期间获得的GRADP点数，这是基线前疗法评分与可用点总数达到最高分数之间差异的一部分。
在整个研究过程中，一套康复工具用于评估手和腕部的力量和腕部范围28,35。该系统包括用于量化门把手上手腕旋转运动范围和扭矩的模块，以及旋转的D型D柄，腕屈曲 - 运动范围的运动和扭矩范围，以及手指屈曲 - 扩展力。这些连续的值是在每个康复课程中收集的，适合每个参与者的分配练习。主动VNS后，手指捏和屈曲力增加了10％，在主动VNS后，手腕屈曲和延伸力增加了10％，在主动VNS后，手腕旋转和屈服力增加了10％。
杰布森·泰勒（Jebsen Taylor）手部功能测试是一种广泛使用的标准化和客观的衡量精细运动手动功能，使用了日常生活的模拟活动61。这是一个探索性终点。
由于这项研究仅进行了手和手臂康复，因此我们没想到会看到呼吸，较低的功能，肠功能，膀胱功能或移动性的改善。因此，我们将这些指标排除在SCIM-III中，以产生与手臂和手部功能相关的18分指标。该综合分数包括喂养，修饰，厕所，上身沐浴和上身敷料，所有这些都需要手臂和手部功能。这是一个探索性终点。
AIS是评估SCI患者伤害水平和完整性的金标准评估。在这项研究中，AIS由R.G.H.评估，R.G.H.是一位在SCI，基线和每个阶段结束时具有广泛专业知识的临床医生。AIS等级用于确认研究资格。
初级和二级研究结果由监管机构审查，并在ClinicalTrials.gov（NCT04288245）上进行了预先检查。除非另有说明，否则数字和文本中的数据表示为平均值±平均值的标准误差。使用未配对的学生的t检验或Wilcoxon级别测试进行了比较。既适当地使用成对的学生的t检验或Wilcoxon签名的额定测试进行比较。在进行任何参数测试之前，首先使用Jarque-Bera拟合优度检验对正态性的假设进行检查。对于图4和扩展数据图3，将一个线性混合模型拟合到每个任务的数据中，并使用该模型进行了统计。Pearson相关测试用于确定许多元素和GrassP评分变化之间的相关性。使用Cohen的D计算标准化的效果大小。由于具有高测试可靠性（Pearson相关系数，r = 0.95，P< 0.00001) for the baseline assessments performed before and after implantation and no significant difference (P >0.05），将这两个值平均作为基线评估。所有比较均使用α= 0.05。
有关研究设计的更多信息可在与本文有关的自然投资组合报告摘要中获得。