多年来，科学家们一直认为，tgf - β——一种控制着从胚胎发育到癌症等一系列惊人细胞过程的信号蛋白，只有在逃脱套索般的“束缚”后才能发挥作用。

但是现在，使用低温电子显微镜（cryo-EM），一种强大的技术，使科学家能够在原子分辨率下制作分子的移动三维模型，加州大学旧金山分校的专家们发现这种蛋白质比他们想象的要狡猾得多。

尽管它被包裹在细胞表面，但它在紧身衣内摇晃和摆动，伸出几个手指来激活邻近的受体。

对数千张低温电镜快照的3D分析揭示了tgf - β与束缚蛋白LAP结合的方式，它能够“摇摆”并激活附近的受体。这一发现颠覆了tgf - β必须是自由漂浮的才能将信号传递给受体的教条。

研究结果发表在9月16日的《细胞》杂志上，颠覆了几十年来关于tgf - β如何起作用的教条。它可以帮助科学家改进许多旨在控制它的治疗方法，包括一种重要的新型癌症治疗方法，称为检查点抑制剂，它的效果不如预期。

在更基本的层面上，这项工作显示了一幅比科学家想象的更疯狂的画面，因为像tgf - β这样的重要参与者会变成意想不到的形状，在我们的细胞中完成看似不可能的事情。

UCSF细胞和分子药理学教授、该论文的共同资深作者程一凡博士说：“该领域历来专注于稳定这些信号以获得高分辨率图像，但通过这样做，它忽略了灵活性可能是它们功能的一部分。”“对于tgf - β来说，这种灵活性起着至关重要的作用，我们认为它可以解释其他鲜为人知的信号是如何起作用的，这对理解和治疗疾病具有重要意义。”

一个固定的信号设法传递它的信息

四年前，霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究员Cheng和共同资深作者Stephen Nishimura博士发现tgf - β即使被束缚在其束缚衣内也可以向受体发出信号，其学名为潜伏期相关蛋白（LAP）。

几十年来，科学一直认为tgf - β需要由LAP释放才能到达其受体，但这一结果却与之背道而驰。如果它不被释放，人们就会认为，基本的过程，比如身体如何生长新细胞而不生长肿瘤，就会出错。

但当研究小组在小鼠体内植入tgf - β和紧身衣之间的永久系绳时，它们存活了下来。tgf - β在被LAP束缚的情况下仍能发挥作用。

Cheng和Nishimura用他们的专长冷冻电镜（cryo-EM）仔细观察了一下。

冷冻电镜技术涉及快速冷冻蛋白质混合物，并拍摄数十万张照片，以观察它们如何相互作用。通常，强大的算法将这些微观快照排列起来，以揭示最常见的，因此也是最重要的蛋白质排列。

但这种方法可能会忽略很多可能性，以前的研究只设想了两种可能性：要么tgf - β结合在LAP内部，因此是惰性的；或者它可以自由地从一个细胞飘到另一个细胞，并解锁它的受体。

知道tgf - β在与LAP结合时能够解锁其受体，UCSF的科学家们怀疑这些蛋白质可能有更多的状态，而不仅仅是两个状态，使用典型的冷冻电镜方法，这些状态会显得模糊而被忽略。

加州大学旧金山分校的病理学教授西村说：“在冷冻电镜技术中，人们倾向于报告他们看得最清楚的东西，但在我们的数据中，我们意识到，在图像最模糊的部分可能有意义。”“所以这就是我们所关注的。”

在分子运动中

为了更好地观察tgf - β在其束缚衣中的运动，科学家们有条不紊地稳定了LAP、tgf - β或两者的不同部分，然后使用低温电镜观察这些分子的人工结构如何与tgf - β的受体相互作用。

在每一个连续的实验中，在数据中看到的模糊性——被称为熵——在tgf - β上传播到其他点，这表明尽管有束缚，它们仍然可以移动。

这使得tgf - β能够在LAP外附着足够的自身，从而被tgf - β受体检测到。这项动议是短暂的。但是，通过系统地限制系统并对其进行快照，Cheng和Nishimura收集了迄今为止最清晰的信号图像，完成了看似不可能的事情。

这些发现改变了人们对tgf - β和许多其他控制细胞内和细胞间通讯的信号的基本认识。这些分子有时不是在离散的形状之间翻转，而是通过更流畅的运动来完成这项工作。

“从细胞通讯到细胞表面分子，再到tgf - β，再到疾病建模和结构生物学，我们希望这些结果能引发人们以不同的方式思考，”Cheng说。“显然，我们用低温电镜技术挖掘的数据中还有更丰富的发现。”