登革热病毒是热带国家众所周知的一种令人痛苦、有时甚至致命的蚊媒感染，目前正在全球迅速蔓延。现在，有40亿人生活在像美国东南部这样有感染这种疾病风险的地方，这种疾病没有有效的抗病毒治疗方法。然而。

由生物医学工程师菲尔·桑坦吉洛(Phil Santangelo)领导的一个研究小组开发了一种突破性的疗法，利用基因编辑工具CRISPR-Cas13靶向并杀死这种病毒。研究人员在《自然微生物学》杂志上解释说，该团队的系统治疗在治疗小鼠登革热病毒方面取得了成功。

登革热很难治疗，部分原因是这种病毒有四种不同的血清型，这意味着一种疫苗有四个不同的目标。感染了一种血清型病毒的人，随后又感染了第二种血清型病毒，最终可能患上严重的疾病。第二次攻击最终可能会放大第一次攻击。症状包括发烧、恶心、皮疹、疼痛(包括眼后)，在某些情况下，还会出现内出血、休克和死亡。

乔治亚理工学院和埃默里大学华莱士·h·库尔特生物医学工程系教授Santangelo说:“治疗登革热有几个挑战，所以我们想知道，我们是否有可能生产出一种基于mrna和crispr的抗病毒药物，一针就能清除病毒。”“这基本上就是我们所展示的。”

技术的新用途

随着传播登革热和其他病毒的伊蚊在全球范围内的扩散，这种治疗的时机将是偶然的。

“不幸的是，气候变化使这些导致病毒的蚊子增加，”桑坦杰洛说。“所以，做好准备是个好主意。”

这是基于mrna的CRISPR治疗首次在动物模型中对抗全身性病毒感染。但Santangelo在早期针对肺部疾病的研究中证明了其疗效，包括治疗冠状病毒。这是一种可吸入的治疗方法，使用聚合纳米颗粒——一种大的、可生物降解的分子，非常适合将药物直接输送到肺部。

对于登革热病毒的研究，研究小组使用了脂质纳米颗粒(LNPs)，它就像微小的脂肪气泡，可以将药物通过血液输送到细胞中。纳米颗粒携带一个定制编码的信使RNA (mRNA)分子。

mRNA由Cas13a(一种可以切割病毒RNA的CRISPR蛋白)和引导RNA(将Cas13a引导到需要切割的病毒RNA上)编码。这个过程基本上创建了一组指令。当编码的mRNA通过LNPs传递到受感染的细胞时，细胞使用这些指令来构建Cas13a和引导RNA，从而降解目标细胞内的病毒RNA。

军事精度

对感染了两种血清型登革热病毒(DENV-2和DENV-3)致死剂量的小鼠进行单剂量治疗。所有接受治疗的小鼠都存活了下来，它们的RNA没有受到意外损伤。在治疗之后，研究人员还在老鼠的大脑中寻找病毒的证据，但没有找到任何证据。

Santangelo说:“看起来我们的治疗方法阻止了病毒进入大脑。”“这对登革热来说可能不是超级关键，因为登革热最终不会进入人脑。但这一发现可能对寨卡病毒、日本脑炎、西尼罗河病毒和其他影响人类大脑的病毒非常重要。”

这项研究是由美国国防高级研究计划局(DARPA)资助的，该机构对保护士兵免受蚊子传播疾病的侵害很感兴趣。Santangelo的团队现在正在对登革热的其他血清型进行测试，并将研究其他病毒的治疗方法。

“我们非常有兴趣尝试这些方法，用一种有效的治疗方法来对付尽可能多的病毒，”Santangelo说，他的团队包括来自乔治亚州立大学和埃默里大学计算核心的研究人员。“我们正试图找到最有效的方法来杀死这些病毒。我们还没有完全做到这一点，但我们最终会做到的。”

引用本文:Basu, M.， Zurla, C.， Auroni, T.T.等。mrna编码的Cas13可用于治疗小鼠登革热感染。中华微生物学杂志，2009,32(2):444 - 444。https://doi.org/10.1038/s41564-024-01726-6

这项研究是由国防高级研究计划局资助的，拨款号:hr0011 - 19 - 2 - 0008。本材料中表达的任何观点、发现、结论或建议均为作者的观点，并不一定反映任何资助机构的观点。